La prise en charge du mélanome à un stade avancé a été révolutionnée ces dernières années : d’une part, grâce aux connaissances acquises et développées dans le domaine du génotypage moléculaire, ouvrant la voie aux traitements par thérapies ciblées (inhibiteurs de BRAF et inhibiteurs de MEK) ; d’autre part, grâce aux progrès réalisés dans le domaine de l’immunothérapie, faisant notamment des anticorps anti-CTLA-4 et des anticorps anti-PD-1 des armes thérapeutiques majeures (fig. 1).

Immunothérapies

L’ipilimumab, anticorps monoclonal anti-CTLA-4, a été le premier traitement à montrer une amélioration de la survie globale des patients suivis pour mélanome métastatique. En effet, le premier essai pivot publié en 2010 comparait, chez des patients antérieurement prétraités, l’ipilimumab seul à la posologie de 3 mg/kg versus ipilimumab + vaccination par GP100 versus vaccination peptidique seule [1]. La médiane de survie était de 10,1 mois et 10 mois pour les patients traités par ipilimumab seul ou associé au GP100, et de 6,4 mois pour ceux traités par GP100 seul (HR = 0,66 ; p = 0,003 et HR = 0,68 ; p < 0,001). L’ipilimumab a aussi montré sa supériorité en comparaison à la dacarbazine seule au travers d’un essai de phase III publié en 2011 [2]. L’ipilimumab a ainsi obtenu l’AMM en France, en 2011, sous le nom de Yervoy®, en première et deuxième ligne de traitement des patients atteints de mélanome métastatique, avec comme schéma d’administration retenu : 4 perfusions à 3 semaines d’intervalle à la posologie de 3 mg/kg.

Ces résultats encourageants ont ouvert la voie au développement d’autres molécules d’immunothérapie, en particulier les anticorps anti-PD-1 (programmed death 1). La molécule PD-1 est aussi une molécule du rétrocontrôle négatif du lymphocyte T, mais exprimée par les lymphocytes T en état d’activation chronique. PD-1 fonctionne principalement dans les tissus périphériques, où les cellules T peuvent interagir avec les ligands PD-L1 et PD-L2 qui sont exprimés par les cellules tumorales et/ou les cellules stromales. L’interaction entre PD-1 et PD-L1 aboutit à une inhibition du lymphocyte T. En bloquant cette interaction, les anticorps anti-PD-1 lèvent ainsi ce frein induisant une activité anti-tumorale.[...]

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