Qu’est-ce qu’une kinase de type JAK ?

Les kinases de type JAK constituent une famille de tyrosine kinases intracellulaires non directement réceptrices mais qui transmettent un certain nombre de signaux moléculaires médiés par des cytokines via la voie dite JAK-STAT (pour Signal Transducer and Activator of Transcription, ou Signal Transduction And Transcription). Les membres de cette famille (nombreuse), initialement dénommés Just Another Kinase 1 et 2 (car ils n’étaient que 2 représentants similaires au sein d’un large panel de kinases découvertes par PCR grâce à des amorces communes) ont finalement été décrits, non sans un certain humour, sous le nom de Janus kinase.

Cette référence au dieu romain à 2 faces, Janus, est liée au fait que ces JAK possèdent 2 domaines de transfert de phosphate (donc responsables de l’activité kinase qui est la principale caractéristique biochimique de ces enzymes) presque identiques. L’un de ces domaines est doté de l’activité kinase proprement dite qui va phosphoryler et donc activer les messagers d’aval (en particulier STAT) dans la voie de signalétique tandis que l’autre régule négativement l’activité kinase du premier ; ce second domaine est accessible à de petites molécules stimulatrices qui en fin de compte inhibent l’activité kinase globale de la molécule et sont appelées pour cette raison inhibiteurs de JAK (JAKi).

Ces molécules commencent actuellement à se tailler une certaine réputation en dermatologie (même si certains domaines d’application ont été explorés il y a déjà quelques années) après avoir intéressé nos collègues rhumatologues et hématologues. Actuellement, la famille JAK comporte 4 membres : JAK1, 2, 3 et la tyrosine kinase 2 (TYK2).

Fonctionnement des JAK

Les kinases de type JAK sont couplées à des récepteurs aux cytokines de type I et de type II qui ne possèdent aucune activité kinase catalytique propre et ne peuvent donc pas par eux-mêmes transmettre le message véhiculé par la cytokine. Pour cela, ils utilisent donc les JAK pour phosphoryler et activer les protéines en aval impliquées dans leurs voies de transmission du signal. Ces récepteurs, qui se présentent en général sous la forme de 2 chaînes protéiques identiques ou en tout cas appariées avec 2 domaines intracellulaires transducteurs[...]

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