Réalités thérapeutiques en Dermato-Vénérologie

La survenue de métastases cérébrales dans le mélanome altère de façon majeure le pronostic. Une prise en charge précoce et adaptée est essentielle et devra faire l’objet d’une discussion collégiale en réunion de concertation pluridisciplinaire.
Chez les patients paucimétastatiques, un traitement focal par chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique sera envisagé en priorité, plus ou moins associé à un traitement général en fonction du contexte clinique.
À l’inverse, chez les patients multimétastatiques, devra se discuter en première intention un traitement systémique, idéalement dans le cadre d’un essai thérapeutique. Le recours aux soins de support, dispensés en parallèle de ces prises en charges oncologiques spécifiques, est indispensable.

Les thérapies ciblées dirigées contre la voie MAP kinase constituent une avancée thérapeutique dans le mélanome. Toutefois, des résistances parfois de novo ou très souvent acquises, après plusieurs mois de traitement, sont observées.
Les mécanismes de résistance entraînent dans 80 % des cas à une réactivation de la voie MAP kinase, soit par un rétrocontrôle négatif de régulateurs de cette voie, soit par la survenue d’altérations génétiques les plus fréquentes étant les mutations de NRAS et la production de variants d’épissage de BRAFV600E. La voie PI3K/AKT peut également être activée, en particulier en cas de mélanome BRAFV600E, ce qui suggère l’intérêt de la coadministration d’inhibiteurs de BRAF et de la voie PI3K/AKT.
Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes impliqués devrait permettre d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients.

Les progrès thérapeutiques récents, basés sur l’analyse des freins immunitaires et sur la présence de mutations activatrices particulières pouvant faire l’objet de traitements inhibiteurs spécifiques (traitements “ciblés”), ont révolutionné le paysage thérapeutique du mélanome avancé en permettant des réponses – inconnues jusqu’alors – en termes de taux et de durée de réponse.
Les traitements ciblés ont toutefois leurs limites avec une reprise évolutive quasi constante au bout de quelques mois, et leurs effets adverses en particulier cutanés sont souvent importants. Le développement de combinaisons thérapeutiques, utilisant notamment des agents inhibant la voie des MAP kinases à deux étages successifs (BRAF et MEK), permet d’améliorer encore les scores d’efficacité et, assez paradoxalement, de réduire l’incidence de certains effets indésirables, cutanés en particulier.
Ces associations vont très probablement devenir, à brève échéance, le traitement de référence des mélanomes avancés porteurs des mutations cibles de BRAF en attendant la définition d’autres associations qui permettront peut-être l’obtention de résultats encore plus spectaculaires.

L’arsenal thérapeutique pour la prise en charge du mélanome métastatique s’est récemment enrichi de nouvelles molécules, notamment du domaine de l’immunothérapie.
L’ipilimumab, anticorps anti-CTLA-4, est la première molécule d’immunothérapie à avoir démontré son impact sur la survie globale des patients. Beaucoup d’espoirs se portent actuellement sur les anticorps anti-PD1, exerçant leur levée d’inhibition sur le lymphocyte T plus en périphérie que l’ipilimumab au niveau tumoral directement.
Les résultats des essais de phase I avec les anti-PD1, seuls ou en association avec l’ipilimumab, sont très encourageants avec des réponses tumorales parfois majeures et jusque-là jamais objectivées avec cette classe thérapeutique ; ces résultats doivent être confirmés dans des essais de plus grande envergure.

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